創(chuàng)新藥的研發(fā)，是一場(chǎng)難度超越“攀登珠峰”的旅程：往往需要10年時(shí)間，投入超10億美元，而最后的平均成功率也僅有10%左右。

人們常說“萬事開頭難”，在創(chuàng)新藥的研發(fā)上也是這樣。藥物發(fā)現(xiàn)是藥物研發(fā)的“開頭”，也是決定新藥研發(fā)成功率的重要環(huán)節(jié)。而為了發(fā)現(xiàn)一種新的藥物，可能要篩選數(shù)以億計(jì)的化合物，正所謂“大海撈針”！這不僅需要承擔(dān)高昂的成本，更需要嚴(yán)苛的技術(shù)要求。

(資料圖)

而有這么一家中國公司，它站在藥物研發(fā)的起點(diǎn)環(huán)節(jié)，通過DNA編碼化合物庫(簡稱DEL)等核心技術(shù)，為輝瑞和默沙東等全球知名藥企發(fā)現(xiàn)原創(chuàng)新藥的“種子”，它就是“西南科創(chuàng)板第一股”成都先導(dǎo)。

近期，證券時(shí)報(bào)在“時(shí)報(bào)會(huì)客廳·對(duì)話中國科創(chuàng)力量”欄目中深度對(duì)話了成都先導(dǎo)創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官李進(jìn)博士，探討了成都先導(dǎo)在新藥研發(fā)過程中的核心價(jià)值與技術(shù)壁壘，了解了原創(chuàng)新藥“尋找種子”的意義所在。

位于新藥研發(fā)的起點(diǎn)環(huán)節(jié)

很多人看到“成都先導(dǎo)”的名字，可能會(huì)想到半導(dǎo)體等行業(yè)，但實(shí)際上“先導(dǎo)”指的是藥物發(fā)現(xiàn)過程中的先導(dǎo)化合物。

“新藥研發(fā)的目的是創(chuàng)造一種藥物來治療某些疾病，給病人帶來良好的治療效果。其中第一步就是對(duì)疾病的理解，要了解疾病是怎么產(chǎn)生的，這是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，有時(shí)會(huì)花費(fèi)幾十年。研究清楚這些后，會(huì)確定疾病的‘靶點(diǎn)’(需要治療的目標(biāo)點(diǎn))?！崩钸M(jìn)表示。

經(jīng)歷過學(xué)術(shù)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究之后，就進(jìn)入了新藥研發(fā)的工業(yè)研究過程?！暗谝徊骄褪窍葘?dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。找到能調(diào)控靶點(diǎn)功能的分子，讓出了問題的靶點(diǎn)變得和正常人的(靶點(diǎn))差不多，從而達(dá)到治療疾病的效果?！崩钸M(jìn)說。

可以看出，具有生物活性的先導(dǎo)化合物是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)。不過，僅僅把它找到還不夠，還需要對(duì)它進(jìn)行一定的優(yōu)化，才能保證后續(xù)開發(fā)的藥物進(jìn)入人體后的有效性和安全性。

“第二步我們稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。先導(dǎo)化合物具有活性，但需要通過優(yōu)化才能知道它是不是能夠進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)入動(dòng)物模型中，有沒有恰當(dāng)?shù)乃幬锎x，有沒有副作用。只有把這些都調(diào)整好了，才能成為臨床前候選化合物?！崩钸M(jìn)介紹稱。

據(jù)了解，藥物成為臨床前候選化合物之后，還需要進(jìn)行較為漫長的臨床試驗(yàn)，只有最后確認(rèn)了藥物的有效性和安全性，才可以生產(chǎn)上市。

而成都先導(dǎo)所處的藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)，以新藥開發(fā)這一想法的產(chǎn)生為起點(diǎn)，以臨床前候選化合物的確定為結(jié)束標(biāo)志，處于藥物研發(fā)最上游的環(huán)節(jié)，也是技術(shù)難度和經(jīng)濟(jì)價(jià)值非常高的步驟。

如何從海量的化合物中篩選出可以成藥的新分子？如何降低藥物篩選的時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)成本？成都先導(dǎo)用萬億級(jí)的DNA編碼化合物庫給出了回答。

全球DEL技術(shù)的“領(lǐng)軍者”

想發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，需要進(jìn)行藥物篩選，而這是一個(gè)比“大海撈針”更難的工作，需要從數(shù)以萬計(jì)甚至數(shù)以億計(jì)的化學(xué)物質(zhì)中找到可成藥的新分子。

如果藥物篩選階段找到的化合物成藥性不理想，會(huì)大大增加后續(xù)藥物開發(fā)的失敗率，造成巨額研發(fā)費(fèi)用的損失。因此，藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)具有極高的“技術(shù)壁壘”。

傳統(tǒng)的藥物篩選方式之一是高通量篩選，簡單來說就是一個(gè)試管中只有一個(gè)分子，一個(gè)一個(gè)去測(cè)，通常最多在幾百萬個(gè)分子中進(jìn)行篩選，耗時(shí)漫長且成本高昂。而成都先導(dǎo)的DEL技術(shù)，則是在合成化合物的時(shí)候，每一步都用DNA進(jìn)行了編碼標(biāo)記，給化合物賦予了“身份證”，一旦篩選出合適的化合物，就可以通過DNA測(cè)序技術(shù)在“汪洋大?！敝袦?zhǔn)確得到這一化合物的結(jié)構(gòu)等信息。

DEL技術(shù)的出現(xiàn)，讓千億級(jí)乃至萬億級(jí)的化合物能夠進(jìn)行混合篩選，在效率上遠(yuǎn)超傳統(tǒng)的篩選方式，大大降低了藥物篩選所需要的時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)成本。目前成都先導(dǎo)已經(jīng)構(gòu)建了包含超過1.2萬億種結(jié)構(gòu)全新、具有多樣性和類藥性DNA編碼化合物的新藥“種子庫”，成為了DEL技術(shù)行業(yè)第一梯隊(duì)的企業(yè)。

“如果靶點(diǎn)是個(gè)鎖，你不知道哪個(gè)鑰匙能打開，你手里面的鑰匙越多，打開它的可能性就越大。1.2萬億把鑰匙肯定比幾百萬把鑰匙成功率高?！崩钸M(jìn)說。

走進(jìn)成都先導(dǎo)的化合物庫，會(huì)發(fā)現(xiàn)最核心地帶放著幾個(gè)冰箱，李進(jìn)身穿試驗(yàn)室要求的白大褂，按操作流程打開冰箱，取出了其中一個(gè)試管，告訴記者，這一個(gè)管子里就有幾十億個(gè)分子。“如果是高通量篩選化合物庫，它一個(gè)管子里面就一個(gè)分子，1.2萬億個(gè)管子要多少棟樓才能裝下來？而現(xiàn)在我們就幾個(gè)冰箱就裝下了?！崩钸M(jìn)表示。

和傳統(tǒng)的高通量篩選相比，DEL技術(shù)有著明顯的效率優(yōu)勢(shì)。而目前中國、美國、歐洲也有其他企業(yè)在做DEL技術(shù)，和它們相比成都先導(dǎo)又有著怎樣的競(jìng)爭優(yōu)勢(shì)呢？

“我們把DNA編碼化合物庫稱為藥物研發(fā)的‘種子庫’。如果把最后上市的藥物比作一棵參天大樹，那么先導(dǎo)化合物這種早期分子就相當(dāng)于大樹的‘種子’。根據(jù)目前公開的數(shù)據(jù)來看，成都先導(dǎo)的分子庫應(yīng)該算是最大的，其中包含了1.2萬億種不同的分子。我們也是亞洲第一家從事DEL技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用的公司，過去5年間公開的合作伙伴加起來也是最多的?！崩钸M(jìn)說。

按李進(jìn)的介紹，DNA編碼化合物庫的容量越大，篩選的成功率就越高，成都先導(dǎo)目前的藥物篩選成功率已經(jīng)達(dá)到70%-80%，在行業(yè)公開數(shù)據(jù)中名列前茅，并且還在持續(xù)增長。而從新穎性來講，分子需要足夠新穎才能得到專利保護(hù)，而成都先導(dǎo)轉(zhuǎn)讓給合作伙伴的600多個(gè)分子中，有85%都屬于開拓性分子(分子骨架和分子形狀此前均未被披露過)，新穎性極高，可以拿到專利。

四大技術(shù)平臺(tái)打造業(yè)績新“引擎”

目前成都先導(dǎo)的業(yè)務(wù)以DEL技術(shù)為主要核心，公司也在打造基于分子片段和三維結(jié)構(gòu)信息的藥物設(shè)計(jì)(以下簡稱FBDD/SBDD)技術(shù)、寡聚核酸新藥研發(fā)平臺(tái)相關(guān)技術(shù)(以下簡稱STO)、靶向蛋白降解平臺(tái)相關(guān)技術(shù)(以下簡稱TPD)這三大技術(shù)平臺(tái)，有望成為未來業(yè)績的增長引擎。

“從上市以來到現(xiàn)在，我們一直在做幾件事情，第一是持續(xù)鞏固我們?cè)贒EL領(lǐng)域的領(lǐng)先性和核心競(jìng)爭力。另外一方面是引入與DEL技術(shù)具有協(xié)同效應(yīng)的其他技術(shù)。”李進(jìn)表示。

據(jù)介紹，2020年底前，成都先導(dǎo)并購了一家有20多年歷史的英國公司Vernalis，這家公司專注于FBDD/SBDD技術(shù)，與DEL技術(shù)同為發(fā)現(xiàn)到先導(dǎo)化合物的技術(shù)。

“我們并不滿足于僅僅是多了另外一項(xiàng)技術(shù)，還需要做到協(xié)同。所以我們把DEL技術(shù)應(yīng)用到了FBDD/SBDD領(lǐng)域，它(Vernalis)平時(shí)用來篩選的分子片段庫里只有幾千個(gè)片段，通過DEL技術(shù)賦能，現(xiàn)在已經(jīng)有了約4萬多種不同的分子片段。(技術(shù)協(xié)同)強(qiáng)化了Vernalis的服務(wù)能力和產(chǎn)出能力，反過來也能賦能我們?！崩钸M(jìn)說。

整體來看，成都先導(dǎo)正通過四大核心技術(shù)的探索突破，加強(qiáng)公司在新藥發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的核心競(jìng)爭力，努力將自身打造成為全球創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的“基礎(chǔ)資源庫”，為創(chuàng)新藥的研發(fā)貢獻(xiàn)力量。

和傳統(tǒng)意義上的CXO(醫(yī)藥外包)企業(yè)不同，成都先導(dǎo)也在研發(fā)自己的新藥。李進(jìn)表示：“我們公司是一個(gè)創(chuàng)造新藥的技術(shù)平臺(tái)和資源庫，除了用來服務(wù)合作伙伴和客戶，在沒有利益沖突(嚴(yán)格遵守靶點(diǎn)排他和分子結(jié)構(gòu)排他原則)的前提下，我們自己也在開發(fā)新藥，把資源用好?！?/p>

李進(jìn)表示，目前成都先導(dǎo)主要圍繞腫瘤開發(fā)新藥，已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的有3個(gè)藥物品種，其中一個(gè)新藥項(xiàng)目代號(hào)為HG030的產(chǎn)品在中國大陸(不包括臺(tái)灣、香港、澳門)的全部權(quán)利已經(jīng)被轉(zhuǎn)讓給了廣藥白云山。也就是說，HG030產(chǎn)品的后續(xù)研發(fā)、生產(chǎn)及銷售將由白云山獨(dú)立推進(jìn)并承擔(dān)全部費(fèi)用，而成都先導(dǎo)仍然保留HG030產(chǎn)品中國大陸以外所有區(qū)域的全部權(quán)益。

“我們是科創(chuàng)板上市公司，有收入和利潤的(要求)。如何在保持收入和利潤符合要求的條件之下開發(fā)新藥，需要把握節(jié)奏。目前我們幾乎是(爭取)每年獲得一個(gè)臨床申報(bào)。”李進(jìn)說。

中泰證券研報(bào)認(rèn)為，成都先導(dǎo)是全球領(lǐng)先的藥物發(fā)現(xiàn)CRO公司，新藥研發(fā)管線儲(chǔ)備豐富，有望持續(xù)轉(zhuǎn)化帶動(dòng)業(yè)績彈性提升。截至2022年上半年，HG146、HG030、HG381均獲臨床批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)隨著項(xiàng)目管線逐步向后端延伸，項(xiàng)目價(jià)值持續(xù)放大，新藥項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓帶來的業(yè)績彈性有望持續(xù)提升。

（文章來源：證券時(shí)報(bào)）

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