隨著全球各大藥廠新冠疫苗進入三期臨床，我們不僅關(guān)注新冠疫苗是否最終會研發(fā)成功，也關(guān)心它們的價格和供應(yīng)量問題。8月18日，中國醫(yī)藥集團有限公司董事長稱，新冠滅活疫苗上市后，價格不會很高，預(yù)計幾百塊錢一針。如果打兩針的話，價格應(yīng)在1000塊錢以內(nèi)。本文作者為美國知名藥企研發(fā)人員，據(jù)他推測，目前美國的訂單基本體現(xiàn)了新冠疫苗的定價，幾家跨國藥企的新冠疫苗價格遠低于這一數(shù)字，從8美元至40美元不等(兩針疫苗的價格)。

該研發(fā)人員指出，至于疫苗供應(yīng)量問題，也基本上把持在美國和歐洲大藥廠手里。如果現(xiàn)有的疫苗最后均能研發(fā)成功，中國的疫苗公司在供應(yīng)量上恐難以與之競爭，供應(yīng)量不足將會制約其成為國際公共品。

關(guān)于新冠疫苗，近期最重磅的消息，無疑是俄羅斯 “批準” 了本國 Gamaleya 研究所開發(fā)的一款疫苗。之所以打引號，是因為這個 “批準” 還是有相當(dāng)大的限制。比如僅限于少數(shù)易感人群使用，包括醫(yī)護人員和老人。官方釋放的消息也比較模糊。有官員表示計劃在十月進行大規(guī)模接種，但俄衛(wèi)生部為該疫苗簽發(fā)的 “注冊證書” 要求在大規(guī)模接種前必須先進行大型臨床試驗。

目前，該疫苗目僅完成了一期和二期試驗，規(guī)模也只有76人。三期于本月才剛剛開始，在十月前完成的可能性不大。

但這并不妨礙普京高調(diào)宣布俄羅斯已經(jīng)“注冊”了全球第一款新冠疫苗。他甚至透露自己的一個女兒已經(jīng)接種。另外值得一提的是，這款疫苗名為 “史普尼克五號” (Sputnik V) 。要知道，前蘇聯(lián)送上太空的第一顆人造衛(wèi)星叫作史普尼克一號。由此可見俄羅斯對這款疫苗寄予的厚望。

這并不是全球第一款獲得 “有限批準” 的新冠疫苗

其實嚴格來講，。早在六月底，中國的康希諾公司就發(fā)布公告稱，其與軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所聯(lián)合開發(fā)的新冠疫苗已獲得中央軍委后勤保障部衛(wèi)生局頒發(fā)的軍隊特需藥品批件，有效期1年，僅限軍隊內(nèi)部使用，未經(jīng)批準，不得擴大接種范圍。

除此之外，中國還有一款新冠疫苗在臨床試驗之外獲得了使用。這款疫苗由國藥集團武漢生物制品研究所開發(fā)。部分大型國有企業(yè)的員工在赴境外出差前，可以自愿選擇注射。國藥集團內(nèi)部也有數(shù)百名員工自愿接種，包括董事長劉敬楨。 “我打了兩針，沒啥不良反應(yīng)。” 他近日對外表示。

這些非常規(guī)使用自然伴隨著爭議。人們更加期待的，仍然是通過嚴格的臨床試驗對這些疫苗進行安全性和有效性的檢驗。國藥集團的疫苗已經(jīng)于七月開始了三期臨床試驗。地點選在阿聯(lián)酋，規(guī)模1萬5千人。劉敬楨稱三個月可以完成試驗，并樂觀地表示年底應(yīng)該可以上市?？迪ＶZ的三期試驗則在幾天前剛剛啟動，計劃在俄羅斯、沙特、智利和巴西招募4萬志愿者。這些試驗均在國外進行，是因為疫情在中國得到有效控制， 國內(nèi)已不具備驗證疫苗有效性的客觀環(huán)境。

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全球各大藥廠都在磨礪寶劍，屠戮病毒

新冠疫苗的開發(fā)萬眾矚目，各國的團隊都在爭分奪秒。目前，全球有上百個新冠疫苗項目在進行臨床前的開發(fā)工作，而已經(jīng)進入臨床試驗的也有近三十家。都有哪些?我們來看一下。

可以看到，三期臨床已經(jīng)開始的有7家，計劃于今年開始的還有9家。按照這個形勢，從今年第四季度開始，應(yīng)該陸續(xù)會有結(jié)果出來。

不論成敗，在常常需要十幾年投入的疫苗開發(fā)領(lǐng)域，這都是前所未有的速度。參與到這場大戰(zhàn)中來的各方，之前都有過多次開發(fā)類似疫苗的經(jīng)驗，在疫苗的設(shè)計、生產(chǎn)以及安全性驗證方面有著豐富的經(jīng)驗。

疫苗開發(fā)的思路，簡單說就是讓免疫細胞跟病毒確認一下眼神，以后病毒真的找上門來的時候免疫系統(tǒng)能夠一眼看出對的人，手起刀落，不給病毒任何纏綿的機會。

最直接也最傳統(tǒng)的方式是在實驗室把病毒培養(yǎng)出來再暴打一頓，直到其失去戰(zhàn)斗力，然后把這些滅活病毒拖到免疫細胞面前。其他的方式就不需要用到新冠病毒，也不用這么暴力，只是讓免疫細胞看看病毒的武器裝備。新冠病毒被科學(xué)家盯上的裝備就是它表面的S蛋白 (刺突蛋白) ，是它攻入細胞的關(guān)鍵，相當(dāng)于攻城的云梯。免疫細胞熟悉了疫苗送來的云梯，做好準備，下次見到新冠病毒帶著云梯過來就知道怎么應(yīng)對了。

這個S蛋白可以用基因重組技術(shù)直接在實驗室里造出來，做成蛋白疫苗。該技術(shù)很成熟，通常是大量培養(yǎng)裝載了S蛋白基因的細胞，讓它們生產(chǎn)出S蛋白。但是上表中有兩家公司別具特色，不培養(yǎng)細胞，而是種煙草，從轉(zhuǎn)基因煙草的葉子里提取S蛋白。它們分別是美國的 Kentucky Bioprocessing 和加拿大的 Medicago。

前者是生產(chǎn)555和登喜路香煙的老牌煙草公司英美煙草的子公司，是2014年被收購進來的，當(dāng)年曾做過埃博拉疫苗的開發(fā)。據(jù)說當(dāng)?shù)責(zé)熮r(nóng)特別有干勁，有一種原來煙草也能有益健康的自豪感。

同是種煙草，Medicago 跟 Kentucky Bioprocessing 還不太一樣。Medicago 的煙草除了S蛋白基因外還加了其他零件，能直接組裝成一種類病毒顆粒 (virus-like particle) ，相當(dāng)于扛著云梯的假人，沒有攻擊性，只是模仿敵人的樣子。

上表中列出的蛋白疫苗多數(shù)伴有一個 “佐劑” (adjuvant) 。這是因為裸露在外的蛋白就像沒有沒有妥善運輸?shù)脑铺荩赡芘鲎沧冃?，影響辨認。佐劑就像給免疫細胞帶來的興奮劑，讓免疫系統(tǒng)打起精神，仔細觀察，增強免疫反應(yīng)，所以備受免疫選手的喜愛。而且有了這個興奮劑，每針所需的疫苗劑量也可以大大降低。你可能注意到表中有一家美國公司出鏡率很高，叫做 Dynavax。這家公司就有一款很火爆的佐劑，之前已經(jīng)成功用在了他們的乙肝疫苗中，故而此次吸引了多家公司與其合作。

S蛋白基因還可以裝進其它已被馴服的病毒，比如低毒性的流感或麻疹病毒，讓這些投降的敵軍造出云梯然后扛著去給免疫細胞做陪練。五月份，默克 (Merck) 買下一家維也納公司 Themis，獲得了一款用低毒性麻疹病毒做的新冠疫苗，并將于近期開始一期試驗。

以上說的方法，都是在體外把S蛋白造好了再以各種形式注射進人體，是傳統(tǒng)的疫苗開發(fā)手段。近些年興起的一些新技術(shù)，則可以把S蛋白的基因送進人體，鼓勵人體細胞自己動手，制造出S蛋白來訓(xùn)練免疫細胞。

這個制造云梯的重要情報，可以讓腺病毒送進去。腺病毒就像一條訓(xùn)練有素的警犬，把情報含在嘴里直奔細胞指揮部，丟下情報，完成任務(wù)。

幾年前，康希諾公司用腺病毒技術(shù)成功開發(fā)了埃博拉疫苗，相當(dāng)于已經(jīng)有了一條聽話的警犬。這次做的新冠疫苗，就是把警犬嘴里的情報換成新冠病毒S蛋白的基因，干脆利落，所以才能成為最早開始臨床試驗的疫苗之一。

要是沒有這么一條警犬，那就玩 “漂流瓶” 吧，把S蛋白的基因以核酸的形式漂進去。核酸疫苗分兩種：一種是DNA，一種是信使RNA。前者就像把情報刻在光盤里，不容易壞，但是要先送到總部才能把制造云梯的圖紙打印出來。后者則相當(dāng)于已經(jīng)打印好的圖紙，雖然有缺點，比如說沒有光盤皮實，不好存放，但好歹不用繞道去總部，直接就能送進車間指導(dǎo)云梯的生產(chǎn)。

這次的新冠疫苗大戰(zhàn)，信使RNA技術(shù)大放異彩，向全世界宣示了天下武功，唯快不破的道理。故有人稱信使RNA技術(shù)就是為今天而生的。美國的 Moderna 就是依靠其成熟的信使RNA技術(shù)，將其新冠疫苗率先送入了臨床試驗。

需要指出的是，核酸疫苗是以上疫苗中唯一沒有獲批上市先例的類型。這次能否打破零的記錄，我們拭目以待。

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新冠疫苗已被各國當(dāng)成救命 “武器” 了

除了疫苗能否獲批上市，很多企業(yè)已經(jīng)開始思考另一個問題，如何實現(xiàn)足夠的產(chǎn)能?

據(jù)蓋茨基金會估計，要達到全球的群體免疫，至少需要100億劑新冠疫苗。那么這有可能嗎?以上任何疫苗獲批上市最樂觀的估計是今年底，而大規(guī)模的生產(chǎn)則至少要到明年。部分企業(yè)透露了他們計劃達到的2021年全年產(chǎn)能，如下表所示。

把以上13家預(yù)計的2021產(chǎn)能加起來，是102.5億劑，剛好達到蓋茨基金會估計的需求量。

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不過，看到這些數(shù)字的時候要明白幾點：不是所有13家都一定能獲批上市;當(dāng)然，除這13家以外的其他企業(yè)也有可能獲批，只是他們還沒透露自己的預(yù)計產(chǎn)能;預(yù)計產(chǎn)能不代表就能實現(xiàn);實現(xiàn)了不代表人人有份。

可以想象，一旦有疫苗獲得成功，必將享有石油和天然氣一般的地位。2009年甲流在美國等地肆虐的時候，法國賽諾菲 (Sanofi) 的疫苗就被優(yōu)先出售給對法國有最切身利益的國家，此外還有各種勢力對疫苗虎視眈眈，以至于賽諾菲的工廠大門需要有憲兵把守。

甲流疫苗的開發(fā)難度相對小一些，從研發(fā)到上市只用了五個月，尚且能有如此的 “戰(zhàn)略地位”，新冠疫苗就更別提了。不久前，美國的疫苗熱門公司 Moderna 將公司總部的標志蓋住了，也拆除了疫苗生產(chǎn)基地外的標志，讓外界不禁猜測是否也是出于 “安全考慮”。

目前各國都是本能地實施 “本國優(yōu)先” 計劃，為自己的國民預(yù)訂足夠多的疫苗。

雖然疫苗尚在臨床試驗階段，各個國家已經(jīng)開始了大量預(yù)訂。顯而易見，大部分疫苗開發(fā)企業(yè)都來自發(fā)達國家。這些國家的政府已經(jīng)通過巨額研發(fā)資助和預(yù)訂款提前鎖定了本國的疫苗供應(yīng)。

以美國為例，其政府于四月啟動 “超光速行動” (Operation Warp Speed) ，意欲在2020年底獲得至少3億劑新冠疫苗。通過下?lián)芙?0億美元，美政府從本國和英法企業(yè)預(yù)訂了8億劑疫苗。

默克的 CEO Kenneth Frazier對這一計劃表示了擔(dān)憂。他認為美國政府在夸大疫苗能在今年底獲得成功的可能性，會造成 “極為有害” 的影響。他同時呼吁要讓疫苗惠及全球，避免 “過激民族主義” 作祟。

英國的阿斯利康(AstraZeneca)也表示其疫苗將優(yōu)先供應(yīng)本國。德法意荷四國為保障自家供應(yīng)，發(fā)起 “疫苗聯(lián)盟”，押寶阿斯利康，并鼓勵其他歐洲國家加入。而賽諾菲雖是法國企業(yè)，但其在美國的分部所生產(chǎn)的疫苗將用于優(yōu)先滿足美國的訂單。面對法國方面的不滿，賽諾菲 CEO Paul Hudson 表示，美國政府投下巨資，是和企業(yè)共同承擔(dān)風(fēng)險，理應(yīng)獲得這批疫苗的優(yōu)先權(quán)。他更是進一步指出中美都在鼎力支持本國企業(yè)開發(fā)疫苗，兩國國民必將先期獲得接種機會，相比之下，歐洲各國政府是不是應(yīng)該更努力一些。

公平地講，歐盟確實做出了很大的努力。五月初，由德法牽頭，歐盟組織了一場特殊的籌款會，籌得近70億歐元，用于資助全球范圍內(nèi)的新冠治療和疫苗開發(fā)。約40個國家參與，包括部分歐洲國家和中國、日本、沙特等國。這項計劃不為任何國家提供優(yōu)先權(quán)，而是旨在讓世界各國平等受益。

目前來看，對于大部分國家而言，如果不能自己開發(fā)疫苗的話，要么付錢買，要么與國外藥企合作生產(chǎn)，以產(chǎn)能換疫苗。比如墨西哥和阿根廷就與阿斯利康達成協(xié)議，將生產(chǎn)多達2億5千萬劑疫苗以供應(yīng)整個拉丁美洲。也有的國家用臨床換疫苗。

中國的科興正在巴西開展三期臨床，將有9000醫(yī)護人員參與，由位于圣保羅的 Butantan 研究所負責(zé)。按照雙方協(xié)議，科興承諾向巴西提供6千萬劑疫苗和在巴西境內(nèi)生產(chǎn)的許可。一方是國內(nèi)沒有了進行臨床試驗的疫情環(huán)境，一方是沒有疫苗，這項協(xié)議是雙贏。

很多國家可能還需要依賴國際組織的幫助，比如由世界衛(wèi)生組織 (WHO) 、全球疫苗免疫聯(lián)盟 (Gavi) 和流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟 (CEPI) 共同發(fā)起的 COVID-19 全球疫苗設(shè)施 (COVAX設(shè)施) 。該計劃將致力于讓新冠疫苗覆蓋全球20%人口。世衛(wèi)組織總干事譚德賽近日致信各成員國呼吁放下 “疫苗民族主義”，積極加入 COVAX。

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新冠疫苗的價格可能沒有想象那么貴

新冠疫苗的價格也是很多人關(guān)心的問題。外界認為美國的訂單基本體現(xiàn)了目前新冠疫苗的定價。上表中列出的美國投資額中，Moderna 和強生 (Johnson & Johnson) 收到的資金包括研發(fā)資助和疫苗預(yù)訂款，剔除研發(fā)資助，僅從預(yù)訂款來算的話，兩家的疫苗分別是平均15美元和10美元一針。另外四家收到的錢則全部用作疫苗預(yù)定，所以算下來平均一針的價格分別是，輝瑞 (Pfizer) 19.5美元，Novavax 16.6美元，賽諾菲21美元，阿斯利康4美元。需要注意的是，有的疫苗需要打不止一針。比如輝瑞的疫苗就需要兩針，花費39美元。

阿斯利康的疫苗雖然也要兩針，但是不難看出它仍然是目前最便宜的。這家英國藥企宣布若其新冠疫苗獲批，將不追求盈利。目前已有多個國家與其簽下訂單或合作協(xié)議，遍及全球。中國的康泰生物也在不久前與阿斯利康達成協(xié)議，為其生產(chǎn)面向中國內(nèi)地的新冠疫苗。

中國目前只有國藥集團透露了新冠疫苗的定價方向。國藥集團董事長劉敬楨近日對光明日報介紹，“滅活疫苗上市后，價格不會很高，預(yù)計幾百塊錢一針。如果打兩針的話，價格應(yīng)在1000塊錢以內(nèi)。”

相比美國政府的平均預(yù)購價，這一價格高出不少。雖然劉敬楨強調(diào)不是人人都有必要打，仍有不少人直呼意外。

當(dāng)然，不同國家的疫苗價格可能不具有可比性，而且和當(dāng)年的甲流疫苗一樣，新冠疫苗的國際流通也絕不完全只受經(jīng)濟規(guī)律支配。雖然中美均走在疫苗開發(fā)前列，但目前的中美局勢讓人很難想象雙方有購買對方疫苗的意愿。

另一個例子是，在俄羅斯爭議性地 “批準” 其新冠疫苗后，雖然已有越南等國迫不及待地下了訂單，但是歐美國家均對此不屑一顧。俄方有官員透露，他們 “史無前例” 地主動向美國提出合作，遭到美方拒絕。該官員將其歸咎于美方的不信任。

這是一場高強度的競賽，無論盈利與否，一旦哪家藥企的疫苗成功上市，相信都會給他們帶來巨大的回報。所有選手都在壓力和風(fēng)險中奮力前行。市場對他們的期望，也已經(jīng)充分反映在了股市中。多家藥企的股票節(jié)節(jié)攀升，而兩周前中國的康希諾和德國 CureVac 的先后上市，更是為這場競賽加高了籌碼。

加繆在《鼠疫》里說，“必須以這種或那種方式進行斗爭，絕不能跪下求饒…… 只有一種方法，就是同鼠疫搏斗。這個真理并不值得贊揚，這只是順理成章的事。”

從新冠病毒的身份被中國科學(xué)家揭曉的那一刻起，疫苗開發(fā)的號角就在多個國家同時吹響了。半年多過去，加入戰(zhàn)場的隊伍越來越多。沒有人知道戰(zhàn)鼓什么時候可以停歇，我們只知道，手握現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的武器，在這個看不見的敵人面前，可以比以往任何一次戰(zhàn)斗更主動和有力。

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